Una década después de su heroica derrota del monstruoso Kraken, Perseo, el semidiós hijo de Zeus, intenta vivir una vida más tranquila como pescador de un pueblo y padre único de su hijo de 10 años, Helio. Mientras tanto, se libra una lucha por la supremacía entre los dioses y los titanes. Peligrosamente debilitados por la falta de devoción de la humanidad, los dioses están perdiendo el control de los titanes encarcelados y de su feroz líder, Cronos, padre de los hermanos Zeus, Hades y Poseidón, que gobernaron durante mucho tiempo. El triunvirato había derrocado a su poderoso padre hacía mucho tiempo, dejándolo pudrirse en el sombrío abismo del Tártaro, una mazmorra que se encuentra en lo profundo del cavernoso inframundo.

Perseo no puede ignorar su verdadera vocación cuando Hades, junto con el divino hijo de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), cambian de lealtad y hacen un trato con Cronos para capturar a Zeus. La fuerza de los Titanes se fortalece a medida que los poderes divinos restantes de Zeus son desviados y el infierno se desata en la tierra. Con la ayuda de la reina guerrera Andrómeda (Rosamund Pike), el hijo semidiós de Poseidón, Argenor (Toby Kebbell) y el dios caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo se embarca valientemente en una traicionera búsqueda en el inframundo para rescatar a Zeus, derrocar a los Titanes y salvar a la humanidad.