Una década después de su heroica derrota del monstruoso Kraken, Perseo, el hijo semidiós de Zeus, intenta vivir una vida más tranquila como pescador de un pueblo y padre soltero de su hijo de 10 años, Helio. Mientras tanto, se desata una lucha por la supremacía entre los dioses y los Titanes. Peligrosamente debilitados por la falta de devoción de la humanidad, los dioses están perdiendo el control de los Titanes encarcelados y de su feroz líder, Cronos, padre de los hermanos Zeus, Hades y Poseidón, que han gobernado durante mucho tiempo. El triunvirato había derrocado a su poderoso padre hace mucho tiempo, dejándolo pudrirse en el sombrío abismo del Tártaro, una mazmorra que se encuentra en las profundidades del inframundo cavernoso. Perseo no puede ignorar su verdadera vocación cuando Hades, junto con el hijo divino de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), cambian de lealtad y hacen un trato con Cronos para capturar a Zeus. La fuerza de los Titanes se hace más fuerte a medida que los poderes divinos restantes de Zeus son absorbidos y el infierno se desata en la Tierra. Con la ayuda de la reina guerrera Andrómeda (Rosamund Pike), el hijo semidiós de Poseidón, Argenor (Toby Kebbell), y el dios caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo se embarca valientemente en una peligrosa búsqueda en el inframundo para rescatar a Zeus, derrocar a los Titanes y salvar a la humanidad.